De 28-jarige Melandri is nu de jongste rijder in de GP-geschiedenis die 200 starts achter zijn naam heeft staan. Hij maakte in 1997 als vijftienjarig jochie zijn debuut met een wildcard tijdens de Grand Prix van Tsjechië, drie weken na zijn verjaardag, en wist een zeventiende plaats te pakken. Het was genoeg om het jaar daarop een vaste start te krijgen op een Honda en dat resulteerde in twee overwinningen en een derde plaats in het eindklassement. Met zijn eerste winst op het circuit van Assen was Melandri de jongste GP-winnaar ooit en dat record bleef tien jaar staan tot Scott Redding de Britse Grand Prix van 2008 achter zijn naam schreef.

Na twee jaar in de 125cc te hebben gereden maakte Melandri de overstap naar de kwartliters om in 2002 wereldkampioen te worden bij de 250cc. Hij werd beloond met een overstap naar de koningsklasse, maar zijn grote jaren begonnen in 2005 toen hij voor Gresini Racing uitkwam. Hij wist twee maal een race te winnen en eindigde tweede in het kampioenschap. Een jaar later eindigde hij vierde in het eindklassement, maar wist hij drie races te winnen. Ook in 2007 mocht Melandri zo nu en dan op het podium met champagne spuiten, maar hij wist niet meer te winnen.

Zijn goede periode op de satelliet-Honda was ook opgevallen bij Ducati en hij maakte in 2008 de overstap naar het fabrieksteam van de Italiaanse fabrikant. Het seizoen werd echter een zwarte bladzijde in het boek van Melandri, want hij kon geen potten breken op de Ducati. Toch werd hij aan het einde van het seizoen opgepikt door Kawasaki, maar de pech voor Melandri was nog niet op. Kawasaki haalde de stekker uit hun MotoGP-project en de Italiaan leek zonder zitje te komen. Gelukkig voor hem ging de Japanse fabrikant door met één motor zonder fabrieksondersteuning, het zogenoemde Hayate Racing Team. Melandri bloeide op en wist een podium te pakken op een opdrogende baan in Le Mans.

Het team ging echter niet door en stopte eind 2009. Melandri keerde terug naar het oude nest om nogmaals voor het team van Fausto Gresini uit te komen, maar dit seizoen kampt de Italiaan met problemen aan de klanten-Honda. Het lijkt erop dat hij aan het eind van het seizoen afscheid neemt van de koningsklasse en de overstap gaat maken naar het WK Superbike om daar voor BMW uit te komen. Misschien dat Melandri in de toekomst de overstap met het Duitse merk naar de MotoGP maakt, maar dat is afwachten.